质子泵抑制剂的研究进展

发布者:admin  更新时间: 2012-07-24   浏览次数:

        质子泵(proton pump)又称胃酸泵,其实质为H+、 K+ -ATP酶,是胃分泌H+的最终共同途径,它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜,借助ATP降解供能进行H+ 、K+ 交换,特异性地将H +泵入胃腔,形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI) 为苯并咪唑类衍生物,能迅速穿过胃壁细胞膜,聚积在强酸性分泌小管中,转化为次磺酰胺类化合物,与H+、 K+ -ATP酶的巯基共价结合,形成二硫键,使质子泵失活,从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。
        第一代PPI抑制剂存在不足和局限性,它们主要在肝脏通过细胞色素P450(cyctochromeP450,CPY 450)的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。此外,第一代PPI给药时间的不同对其24h抑酸作用有显著的影响。例如,晨起服用奥美拉唑(20mg),胃内pH>3的时间约为14h,而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑,胃内pH达到同样水平的时间只有9h。第一代PPI不能24h抑制胃 酸,即使每日两次投药亦可出现夜间酸突破。在大多数病例中,第一代PPI只有在多次给药后才能发挥最大抑酸作用。由于起效慢,导致胃食管反流病(GERD)症状缓解较慢,从而限制了这些药物在按需治疗中的应用。酸抑制不稳定性、发挥作用需要浓集和酶的活化、半衰期短等局限性影响了临床的应用,治愈率和缓解率均不稳定。
        雷贝拉唑(rabeprazole)是一个部分可逆的H+、 K+ -ATP酶抑制剂,可作用于H+、 K+ -ATP酶的4个部位,由于结合靶点增多,较其他药物作用更快、更持久、制酸强度更强。其解离常数较第一代PPI大,活化的pH范围明显增大,因此在壁细胞中可以更快地聚积,起效以及解除症状的速度均较第一代PPI快。雷贝拉唑在肝脏的代谢通过非酶途径代谢成为雷贝拉唑硫醚和碱基。雷贝拉唑,只有极少部分经CYF2C19代谢形成去甲基雷贝拉唑,因此受CYP2C19多态性影响较小,无论在EM或PM人群中,胃内pH达到>4.0时无明显差别。体外研究证实,PPI还具有杀灭幽门螺杆菌(Heliobacter pylori,HP)的作用,且以雷贝拉唑为最强,它的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性,作用强于其他PH 和常用的抗生素。
        第一代PPIs因在药动学及药效学方面的局限性,包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、对CYP450酶的依赖性等因素,影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs相比,新一代PPIs在治疗GERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快,抑酸效果更好、更彻底,能24h持续抑酸,夜间酸突破短,药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小,不受其基因多态性的影响,尤以雷贝拉唑为著。替那拉唑、钾竞争性的酸阻滞剂等新一代PPI正处于积极地研发之中,其临床应用前景更加值得期待。(张金霞摘自《中国医药数字图书馆》)